Музей Д. Н. Мамина-Сибиряка открыт 1 мая 1946 года. Идея создания музея в этом доме родилась в 1926 году в комиссии по увековечению памяти писателя, созданной членами Общества А. П. Чехова и его эпохи, действовавшей при Румянцевском музее в Москве. Начавшуюся в 1940 году работу по созданию музея прервала война. Музей был открыт лишь в 1946 году. В 40-е годы был произведен капитальный ремонт дома, а в 1973-1977 гг. он был отреставрирован. Позднее к дому была сделана пристройка для размещения выставочного зала, сначала фондохранилища, а затем научной библиотеки.